Лечение судорожных припадков: принципы диагностики и терапии
Введение
Судорожные припадки обусловлены пароксизмальными синхронными разрядами нейронов, обычно возникающими в коре головного мозга.
Причины припадков
Идентификация припадков
Диагностика эпилепсии
Наиболее эффективное лечение судорожных припадков возможно только в том случае, когда поставлен диагноз.
Причины возникновения судорожных припадков перечислены в таблице 1. Первичные проявления, анамнез и клинические симптомы позволяют приоритизировать дифференциальные диагнозы и выбрать соответствующие диагностические тесты.4
Если подозревается симптоматическая или реактивная эпилепсия (например, 12-летний золотистый ретривер с припадками, появившимися впервые), рекомендуется полное диагностические обследование, включающее минимальный набор данных, тест на толерантность к желчным кислотам, визуализационные исследования головного мозга и анализ цереброспинальной жидкости. Во многих случаях полное обследование не является необходимым при первом появлении припадков (например, в остальном здоровая 3-летняя немецкая овчарка с недавно появившимися припадками), однако всегда рекомендуются получение минимального набора данных, проведение теста на толерантность к желчным кислотам и офтальмоскопия. Тест на толерантность к желчным кислотам не только исключает портосистемный шунт, но и является исходной мерой функции печени, которую можно использовать впоследствии, если животному будут назначены гепатотоксические препараты, например фенобарбитал.
Всем владельцам животных можно выдать список симптомов, за которыми нужно следить и которые могут свидетельствовать о причинном заболевании головного мозга (изменения в поведении, спотыкание, нарушения зрения) и поэтому требуют более развернутого диагностического обследования.
Судорожные припадки являются наиболее частым и, как правило, единственным симптомом, свидетельствующим о наличии опухоли головного мозга.
Поэтому исключительно важно рекомендовать визуализацию мозга посредством компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) любой собаке старше 6 лет с судорожными припадками, появившимися впервые. Некоторые породы предрасположены к специфическим болезням, следовательно, первичные симптомы также будут определять рекомендации. Например, впервые появившиеся судорожные припадки у 4-летнего боксера с большей вероятностью обусловлены опухолью головного мозга, чем первичной эпилепсией. Сходным образом первое появление припадков у 2-летнего мопса, вероятнее всего, является результатом энцефалита. Кошки более чувствительны к гипертензии и ее последствиям, чем собаки, но у обоих видов животных важно попытаться измерить кровяное давление и исследовать сетчатку на наличие признаков сосудистого или иного заболевания.
Когда лечить судорожные припадки
Большинство судорожных состояний вызывают рецидивирующие припадки, которые по природе являются прогрессирующими из-за постепенного включения дополнительных нейронов в судорожные очаги (киндлинг-эффект). Если первопричина припадков может быть идентифицирована, то лечение должно быть направлено на эту причину. Применение противоэпилептических средств показано, если поставлен диагноз первичной эпилепсии или если лечение первопричины припадков при вторичной эпилепсии не обеспечивает контроль припадков (например, у животных с опухолями головного мозга, гидроцефалией или энцефалитом). До начала лечения важно определить частоту припадков, поскольку противоэпилептические средства имеют побочные эффекты и не всегда являются необходимыми. Например, если лечение припадков начато после первого припадка, то уже никогда не будет ясно, был ли этот припадок единственным, и трудно определить, можно ли прекратить лечение или нет. Исключением из этого правила являются случаи, когда диагноз поставлен и дальнейшие припадки могут угрожать жизни животного. Например, если у животного был один припадок и диагностирована опухоль головного мозга, то последующие припадки могут вызвать фатальное повышение внутричерепного давления, и пациенту следует немедленно назначить противоэпилептические средства.
Общее эмпирическое правило состоит в том, что припадки следует лечить, если они возникают чаще, чем раз в месяц, если они возникают кластерами или сочетаются с эпилептическим статусом, или если они сопровождаются неприемлемыми побочными эффектами (например, исключительно длительным послесудорожным периодом, злобой или обструкцией дыхательных путей у брахицефальных пород собак).
Во всех случаях наиболее эффективное лечение животного требует полного понимания и согласия его хозяина, поэтому до начала лечения важно определить ожидания владельца.
Какой лекарственный препарат использовать у собак
Для лечения судорожных припадков у собак исторически использовали два лекарственных препарата – фенобарбитал и бромид калия. Оба лекарства эффективны как по отдельности, так и в комбинации. Примидон не рекомендован из-за его гепатотоксичности, а диазепам не является эффективным оральным противоэпилептическим средством из-за его короткого периода полувыведения у собак. Период полувыведения фенобарбитала составляет от 48 до 72 часов, и его следует давать перорально два раза в день. Стартовая доза равна 2–4 мг/кг перорально два раза в день, и постоянный уровень препарата в крови достигается за 10–14 дней. Если необходимо быстрое прекращение припадков (например, у собаки болезнь начинается с кластерных припадков), введение дозы, равной 12 мг/кг и распределенной на 24–48 часов, обеспечит терапевтические уровни фенобарбитала в крови, хотя эта доза вызовет временную седацию.
Преимуществами фенобарбитала являются хорошая эффективность, доступность, разумная цена, удобный режим дозирования и быстрота, с которой изменения дозы отражаются в концентрациях в крови, что обеспечивает легкость регулирования дозы.
Недостатками являются необходимость ведения документации (это контролируемый лекарственный препарат), полифагия, полиурия/полидипсия, первоначальная седация (должна пройти примерно через неделю) и седация при необходимости более высоких концентраций препарата в крови, гепатотоксичность (чаще всего связанная с концентрациями в крови, превышающими 35 мкг/мл), нейтропения и тромбоцитопения (очень редкое осложнение), некролитический дерматит и взаимодействие с другими лекарственными препаратами (не следует использовать совместно с циметидином, хлорамфениколом или кетоконазолом). Может развиться толерантность к фенобарбиталу, которая с течением времени потребует более высоких доз для поддержания того же уровня в крови. Терапевтические концентрации в крови лежат в диапазоне 15–45 мкг/мл, хотя концентрации, превышающие 35 мкг/мл, связаны с повышенным риском гепатотоксичности. После достижения стабильного состояния изменения дозы, необходимые для достижения желаемого уровня в крови, можно рассчитать с использованием следующего уравнения: новая доза = текущая доза × желаемый уровень в крови / измеренный уровень в крови. Необходимая доза определяется частотой припадков, концентрацией препарата в крови и тяжестью имеющихся побочных эффектов. Состояние собак, получающих лечение фенобарбиталом, следует контролировать через каждые 6–12 месяцев посредством физикального обследования, измерения концентраций фенобарбитала в крови и биохимического профиля с целью выявления признаков гепатотоксичности. При внезапном резком возрастании концентраций ферментов печени (ожидаемым является их умеренное возрастание при лечении фенобарбиталом) или снижении концентрации альбумина необходимо провести дополнительное исследование в форме теста на толерантность к желчным кислотам.
Следует отметить, что резкое прекращение лечения припадков (фенобарбиталом или бромидом калия) может привести к фатальному эпилептическому статусу или рецидиву припадков, которые гораздо труднее контролировать.
Бромид калия с большим успехом использовали как дополнение к терапии фенобарбиталом у собак с устойчивыми к лечению припадками. В настоящее время его все чаще используют как единственное средство при лечении собак. Бромид калия имеет длительный период полувыведения, колеблющийся в диапазоне от 24 до 46 дней, в зависимости от содержания соли в пищевом рационе и функции почек. Его следует давать один раз в день в дозе, равной 25–40 мг/кг/день, и постоянный уровень в крови достигается через 3–4 месяца. Для более быстрого достижения терапевтических концентраций в крови (100–300 мг/дл) можно нагружать животное этим препаратом в дозе, равной 100–130 мг/кг/день, в течение 5 дней, после чего снизить дозу до поддерживающей, равной 30 мг/кг. Концентрацию в крови следует проверить после 5-дневного применения нагрузочной дозы и через 4–6 недель, чтобы убедиться в том, что терапевтические уровни сохраняются. В экстренных случаях терапевтические уровни могут быть достигнуты за один день посредством орального введения 200 мг/кг с небольшим количеством корма с 2–3-часовыми интервалами (общая доза равна 600 мг/кг).
Преимуществами бромида калия являются хорошая эффективность, особенно при использовании дополнительно к терапии фенобарбиталом, отсутствие гепатотоксичности, дозирование один раз в день, разумная цена и отсутствие статуса контролируемого лекарственного средства.
Недостатками являются полиурия/полидипсия и полифагия, седация и слабость задних конечностей при высоких концентрациях в крови (в частности, в сочетании с фенобарбиталом), отсутствие разрешения на использование в ветеринарии, необходимость постоянного пищевого рациона (изменения содержания соли в пищевом рационе изменяют концентрации препарата в крови), раздражение желудочно-кишечного тракта, состояние кожи, называемое бромодермой, и возможная связь с гиперлипемией и панкреатитом. Бромид калия имеется в продаже в жидкой форме и в форме капсул. Считается, что капсулы с большей частотой вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, поскольку растворение капсулы обеспечивает фокусирование солевого раствора внутри желудка. Раздражение желудочно-кишечного тракта можно минимизировать посредством дачи лекарства с кормом.
Принимая решение о начале лечения фенобарбиталом, бромидом калия или комбинацией обоих препаратов, следует учесть несколько факторов. Например, если собака очень молодая, то желательно начать лечение бромидом калия, а фенобарбитал добавить только в случае необходимости, чтобы минимизировать время, в течение которого собака получает гепатотоксический препарат. Если заболевание впервые проявилось в форме кластера тяжелых припадков, обычно предпочтительно сразу же начать лечение животного фенобарбиталом, поскольку в этом случае можно быстрее достичь постоянных концентраций в крови, а препарат можно вводить внутривенно. Если владелец животного не может давать препарат через каждые 12 часов, то препаратом выбора может быть бромид калия, поскольку его можно давать через каждые 24 часа. Наконец, следует учитывать побочные эффекты препаратов, и собак с заболеванием печени не следует лечить фенобарбиталом, тогда как использования бромида калия лучше избежать при лечении собак с панкреатитом в анамнезе.
В последнее время в США и Европе более доступными стали препараты Леветирацетам (Кеппра) и Зонисамид (Зонегран), которые можно добавлять к бромиду калия и фенобарбиталу или использовать вместо них.
Зонисамид (Зонегран) – это производное сульфонамида, которое впервые было использовано в Японии в 1989 г. Он лицензирован в Соединенных Штатах Америки с 2000 г., однако дженерики появились только в последнюю пару лет. Механизм действия еще не полностью выяснен, однако, по-видимому, он абсолютно иной, нежели у фенобарбитала и бромида калия. Известно, что он блокирует возбуждающие натриевые и кальциевые каналы, предполагалось, что он является ингибитором карбоангидразы (хотя это не считается важным механизмом регулирования судорожных припадков) и влияет на синтез и распад нейромедиаторов. Он метаболизируется печенью (не через цитохром Р450) и имеет достаточно длительный период полувыведения, равный 18–28 часам, так что его можно давать собакам два раза в день – большое преимущество перед многими другими лекарствами, которые нужно давать чаще.
В исследованиях собак, проведенных в Японии, были определены дозы, необходимые для достижения концентраций в крови, признанных терапевтическими, и было показано, что подходящей стартовой дозой для животных, не получающих фенобарбитал, является доза, равная 5 мг/кг два раза в день, тогда как животным, получающим фенобарбитал, необходима доза, равная 10 мг/кг два раза в день. Дозу можно повышать достаточно безопасно; в исследованиях хронической токсичности для собак дозы до 75 мг/кг/день использовали в течение года с минимальными эффектами на аппетит и массу тела.
Побочные эффекты, отмеченные у собак, которых одновременно лечили дополнительными противоэпилептическими средствами, включали атаксию (реагировавшую на снижение дозы), летаргию и рвоту. Недавно у нас был случай, в котором, по-видимому, развилась идиосинкразическая гепатотоксичность, которая разрешилась после прекращения приема препарата. Опубликованы два исследования клинической эффективности зонисамида как дополнительного средства при лечении стойкой эпилепсии у собак, и в обоих случаях были получены впечатляющие реакции со снижением припадков у 58 % и 82 % собак. Однако эти исследования не были контролируемыми и включали относительно малое количество пациентов. Благодаря безопасности, доступности и практичности дозирования (два раза в день) этот лекарственный препарат в настоящее время является препаратом первого выбора для лечения собак с первичной эпилепсией. Хотя в настоящее время еще нет данных относительно его эффективности при использовании в качестве единственного средства, эти данные, по-видимому, появятся в течение следующих нескольких лет. Базовые концентрации в крови взяты из опубликованных данных, полученных у людей, и определены как 10–40 мкг/мл; концентрации в крови могут быть измерены в лаборатории фармакологии Колледжа ветеринарной медицины Обернского университета, но это довольно дорогостоящая процедура. Однако относительная безопасность данного лекарственного препарата делает мониторинг его концентраций в крови менее критичным, чем при использовании таких препаратов, как фенобарбитал. Мы обычно измеряем концентрацию в крови в том случае, если судорожные припадки плохо контролируются, а доза является высокой: это полезно для того, чтобы определить, поможет ли дальнейшее повышение дозы.
Фармакокинетика и токсичность зонисамида также была исследована на кошках, и, хотя препарат показал себя как безопасный, все же в этом случае нельзя повышать дозы так же, как у собак: примерно у половины кошек, получавших 20 мг/кг/день, развивались летаргия и атаксия, а также симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как анорексия, рвота и диарея. Период полувыведения равен 33 часам, и рекомендована доза, равная 5–10 мг/кг один раз в день.4
Леветирацетам (Кеппра) приобрел популярность вследствие разрешения его использования для лечения людей, выданного в 1999 г. в связи с его безопасностью. Считается, что этот препарат оказывает эффект за счет связывания с синаптическим белком SV2A и ингибирования выделения возбуждающего нейромедиатора. Леветирацетам преимущественно экскретируется почками, а в печени осуществляется минимальный метаболизм, что делает его идеальным выбором для животных с нарушенной функцией печени. Период полувыведения короткий и составляет всего 3,5–6 часов, а дозы по 20 мг/кг три раза в день позволяют достигнуть предложенного стандартного диапазона концентраций в плазме, равного 5–45 мкг/мл, хотя собакам, также получающим фенобарбитал, могут потребоваться более высокие дозы. Опубликовано одно исследование эффективности данного препарата у собак со стойкой эпилепсией, в котором 8 из 14 собак показали снижение частоты припадков более чем на 50 %. Единственным описанным побочным эффектом была седация у одной из собак. (Я обнаружила, что у некоторых пациентов возникает седация при добавлении леветирацетама к другим противоэпилептическим препаратам.) Как и в исследованиях зонисамида, данное исследование не было контролируемым и включало лишь небольшое число собак. Дополнительным преимуществом леветирацетама является то, что он выпускается в форме для внутривенного введения, и поэтому его начинают использовать для лечения пациентов с эпилептическим статусом или кластерными припадками.
Концентрации леветирацетама в плазме могут быть измерены в фармакологической лаборатории в Оберне за ту же цену, что и в случае зонисамида, однако отсутствие побочных эффектов делает эти измерения менее критичными. Кроме того, у людей не было отмечено четкой взаимосвязи между концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. Несмотря на то что препарат обычно применяют в виде дополнительной терапии в устойчивых к лечению случаях, основными препятствиями к его использованию являются неудобство дозирования (три раза в день), а также, как и в случае зонисамида, отсутствие в настоящее время данных о его эффективности в качестве единственного средства.
Леветирацетам использовали для лечения кошек.7 Период его полувыведения равен 3 часам, рекомендованная доза была равна 20 мг/кг три раза в день.
Семь из 10 кошек с устойчивой к лечению эпилепсией ответили на лечение леветирацетамом, и лишь у двух возникли побочные эффекты в виде летаргии и снижения аппетита.
Лечение воспалительных заболеваний ЦНС у собак
Воспалительные заболевания ЦНС поражают головной мозг, мозговые оболочки и/или спинной мозг. Большинство патологических процессов, вызывающих менингит, приводят также к сопутствующему энцефалиту и/или миелиту. У собак неинфекционные и (предположительно) иммуноопосредованные формы менингоэнцефаломиелита распространены гораздо больше, чем инфекционные формы.
Причины большинства иммуноопосредованных нарушений не установлены.
Полагают, что к иммуноопосредованным заболеваниям относятся менингоэнцефалит, поддающийся кортикостероидной терапии, гранулематозный менингоэнцефаломиелит (ГМЭ), некротизирующий васкулит, некротизирующий менингоэнцефалит (НМЭ) у определенных пород (мопс, мальтийская болонка, чихуахуа) и некротизирующий лейкоэнцефалит (у йоркширских терьеров).
Окончательный диагноз ставится по результатам гистологического исследования; в большинстве случаев поставить прижизненный диагноз без гистологического исследования не представляется возможным, поскольку клинические признаки и результаты лабораторных исследований часто неспецифичны и неотличимы от признаков инфекционного менингоэнцефаломиелита, сосудистых заболеваний и некоторых опухолей ЦНС. Различия гистологической картины при невоспалительном менингоэнцефалите могут отражать (или не отражать) разные причины или иммунологические механизмы.
Менингит, поддающийся стероидной терапии, встречается преимущественно у молодых собак крупных пород (средний возраст 1 год), хотя бывает и у более мелких пород (например, полиартериит у биглей (называемый еще болевым синдромом биглей), новошотландских ретриверов и у итальянских борзых, отмеченный в последнее время).
Симптомы, характерные для менингита, включают боль в спине, неестественную позу, скованную походку, вялость и апатичность. Часто встречается лихорадка, при общем клиническом анализе крови может обнаружиться лейкоцитоз. Клинические признаки бывают как острыми и тяжелыми, так и эпизодическими. Неврологические расстройства (парез/паралич) встречаются редко, однако возможны при поражении спинного или, в редких случаях, головного мозга. Описаны случаи некротизирующего васкулита сосудов мягкой и паутинной оболочек спинного мозга у молодых биглей, немецких короткошерстных пойнтеров и бернских горных собак, иногда встречающиеся и у других пород.
Клинические признаки подобны тем, которые наблюдаются при менингите, поддающемся стероидной терапии, однако могут присутствовать симптомы множественного или очагового поражения спинного мозга.
Лечение аналогично применяемому при менингите, однако прогноз зависит от степени поражения спинного мозга.
В СМЖ обычно обнаруживается выраженный плейоцитоз с содержанием нейтрофилов до >10 000/мкл. В промежутке между эпизодами результаты анализа СМЖ могут быть нормальными. Микроорганизмы в СМЖ отсутствуют, результаты посева отрицательны. У некоторых животных развивается сопутствующий полиартрит. Лечение заключается в длительном курсе кортикостероидов в начальной дозе 2–4 мг/кг в сутки, которую постепенно уменьшают на протяжении 3–6 месяцев.
У животных только с симптомами менингита прогноз хороший, хотя рецидивы происходят часто. Если кортикостероиды не дают эффекта или животное плохо переносит побочные явления, можно использовать азатиоприн.
Менингит, поддающийся стероидной терапии, иногда встречается у кошек.
У некоторых собак обнаруживается преимущественно эозинофильный плейоцитоз (эозинофильный менингит), однако самой распространенной причиной эозинофильного плейоцитоза на восточном побережье Австралии является паразитарный менингоэнцефаломиелит в результате инвазии личинками angiostrongylus cantonensis (легочные нематоды крыс).
Термин ГМЭ часто используется для обозначения всех остальных неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС (исключая менингит, поддающийся стероидной терапии), хотя патологическая физиология может быть различной.
Для более точного обозначения диагноза предложен термин «менингоэнцефалит (или менингоэнцефаломиелит) неизвестной этиологии (или происхождения)» (МНЭ или МНП). Прочие предложенные или предыдущие термины включают непатогенный менингоэнцефаломиелит, неинфекционное воспалительное заболевание ЦНС, негнойный менингоэнцефалит, ретикулез и др.
В настоящей работе для описания всех неинфекционных воспалительных заболеваний ЦНС будет использоваться термин ГМЭ (даже если это неправильно), поскольку он общепринят. Эти заболевания широко распространены во всем мире и могут составлять до 25% от всех случаев заболеваний ЦНС у собак.
Диагноз неинфекционного воспалительного заболевания ЦНС ставится на основании клинических признаков и исключения инфекционных причин – часто по результатам серологического исследования, анализа СМЖ и исследования головного мозга методами визуальной диагностики. Однако во многих случаях предположительный диагноз ставится исходя из наиболее вероятного предположения с учетом породы, возраста, анамнеза и клинических признаков. Для воспалительного заболевания ЦНС типично острое развитие симптомов множественного поражения ЦНС (головного или спинного мозга) и/или гиперестезия (в шейном или пояснично-грудном отделе). Клинические признаки включают симптомы поражения переднего мозга (изменение ментального состояния, навязчивое движение по кругу, судороги) и/или каудальной ямки (атаксия, вестибулярные нарушения, нарушения черепно-мозговых нервов) и/или поражения спинного мозга (на любом уровне). Во многих случаях бывает сложно определить анатомическую локализацию поражения. Однако болезнь имеет хронический прогрессирующий характер и в некоторых случаях проявляется эпизодически, при этом у значительного числа собак наблюдаются очаговые неврологические симптомы. Животные с менингитом часто страдают от сильных болей в шее, принимают сгорбленную позу, отмечается нежелание двигаться и скованная «ходульная» походка. Многие владельцы мелких собак отмечают, что животное прячется, скулит или кричит без видимой причины при попытке взять его на руки. Часто встречаются боли в спине неопределенной локализации. Однако признаки боли в спине наблюдаются не во всех случаях.
Возможны симптомы очагового поражения спинного мозга (любого отдела, но чаще всего шейного), включая парез или паралич. Описана форма ГМЭ, сопровождающаяся невритом зрительного нерва, однако она редка. Клинические признаки могут быть острыми и быстро прогрессирующими либо незаметными и прогрессирующими медленно на протяжении недель или месяцев.
Предпринимались попытки классифицировать формы ГМЭ как диссеминированный, очаговый или протекающий с поражением зрительного нерва. Это очень сложно сделать прижизненно и не всегда имеет значение для диагностики, лечения и прогноза. Породный некротизирующий менингоэнцефалит (у мопсов, мальтийских болонок, чихуахуа и йоркширских терьеров) может развиться в молодом возрасте ( 5000 клеток. Концентрация белка может быть от нормальной до 4 г/л. Нейтрофилы обычно составляют менее 50% от всех обнаруженных клеток. Иногда встречаются макрофаги и единичные эозинофилы. У некоторых собак (иногда более 10%) анализ СМЖ не показывает отклонений. Изменения состава СМЖ могут указывать на воспаление, что служит основанием для подозрения на ГМЭ, однако сходная картина СМЖ возможна и при других заболеваниях, включая инфекционные, сосудистые (инфаркт) и новообразования. В большинстве случаев анализ СМЖ недостаточен для постановки окончательного диагноза, однако может дать уточняющую информацию при поиске вероятного диагноза в случаях поражения спинного или головного мозга. Анализ СМЖ позволяет установить воспаление, однако лишь при условии, что воспаление охватывает мозговые оболочки, эпендимальную выстилку или ткани, лежащие близко к путям циркуляции СМЖ. Неспецифические изменения СМЖ часто наблюдаются при сосудистых, травматических, дегенеративных, опухолевых и воспалительных заболеваниях ЦНС.
У животных с повышенным внутричерепным давлением (ВЧД) забор СМЖ связан со значительным риском и может привести к таким последствиям, как образование грыжи мозга в вырезке мозжечкового намета или грыжи мозжечка в большом отверстии. Забор СМЖ также рискован при тяжелых заболеваниях головного мозга, в том числе без повышения внутричерепного давления, когда изменения перфузии головного мозга и сниженная способность мозга к саморегуляции могут привести к дальнейшему ухудшению неврологического статуса.
К сожалению, именно у таких животных анализ СМЖ часто дает наиболее ценную диагностическую информацию. К клиническим признакам повышенного ВЧД относятся оглушенное состояние, ступор, одышка, стремление упираться головой в предметы, брадикардия и повышение общего артериального давления. У некоторых животных с повышенным внутричерепным давлением отсутствуют очевидные клинические признаки.
Забор СМЖ из цистерны также влечет за собой риск повреждения структур нервной системы (спинного или продолговатого мозга), особенно у мелких животных или у животных с обструкцией тока СМЖ на уровне мозжечково-мозговой цистерны.
Большинство собак с ГМЭ относится к мелким породам, некоторые из которых предрасположены к порокам развития краниоцервикального перехода, например порокам типа Киари.
Я не практикую плановый забор СМЖ у собак с высокой вероятностью ГМЭ, особенно при наличии неврологических нарушений, указывающих на поражение головного мозга. Анализ СМЖ полезен для оценки животных с поражением спинного мозга или мозговых оболочек (я обычно использую люмбальную пункцию).
Выявить изменения, характерные для воспалительного заболевания, можно также с помощью визуальных методов исследования головного мозга; методом выбора при ГМЭ считается МРТ. Магнитно-резонансная томография (МРТ) – самая чувствительная технология визуальной диагностики заболеваний головного и спинного мозга. Установки для МРТ с мощными магнитами 1,0 Т, 1,5 Т позволяют лучше визуализировать воспалительные поражения, чем установки со слабыми магнитами. Однако «типичной» картины МРТ не существует, и изменения могут быть неотличимы от наблюдающихся при инфекционных, сосудистых или опухолевых заболеваниях. Одиночные или множественные поражения могут обнаруживаться в любом отделе центральной нервной системы, они могут быть гипоинтенсивными на Т1-взвешенных изображениях и гиперинтенсивными на Т2-взвешенных и FLAIR-изображениях. Степень усиления контраста варьируется. Возможно усиление контраста мозговых оболочек. Однако наиболее типично многоочаговое поражение. Визуальная диагностика также помогает исключить другие причины поражения головного или спинного мозга, например новообразования или сосудистые нарушения, хотя очаговые гранулемы при ГМЭ могут давать картину, очень сходную с новообразованиями и инфарктами, так как воспаление иногда выглядит очень похоже на сосудистые нарушения, обусловленные другими причинами.
При некротизирующем энцефалите у чихуахуа, мопсов, мальтийских болонок и др. в больших полушариях обнаруживаются характерные множественные очаги со стертой границей между серым и белым веществом и зонами гиперинтенсивности на Т2-взвешенных / гипоинтенсивности на Т1-взвешенных изображениях, соответствующими зонам некроза.
В некоторых случаях воспалительных заболеваний ЦНС МРТ не показывает изменений.
Компьютерная томография (КТ) – менее чувствительный метод, особенно при исследовании поражений в области каудальной ямки (артефакт увеличения жесткости пучка). Смещение серпа мозга или изменение его нормальной анатомии в результате сдавливания объемным новообразованием может быть как видимым, так и невидимым на КТ или МРТ-снимках.
Окончательный диагноз ГМЭ возможен только на основании результатов гистологического исследования мозга – что, очевидно, сложно сделать прижизненно. Микроскопически ГМЭ характеризуется инфильтрацией тканей по ходу сосудов лимфоцитами и/или макрофагами. Такие очаги могут сливаться в гранулемы, видимые макроскопически.
Предположительный диагноз ГМЭ часто ставится путем исключения других причин (по результатам серологического исследования / посева СМЖ в некоторых обстоятельствах), а также, во многих случаях, на основании результата лечения. Для исключения инфекционных причин менингоэнцефалита можно исследовать сыворотку для определения титров криптококкового антигена, антител к toxoplasma gondii и neospora caninum (в некоторых случаях исследуют также СМЖ). Результат посева СМЖ часто оказывается отрицательным, даже при бактериальных и грибковых инфекциях.
Причины ГМЭ неизвестны – вероятнее всего, это аутоиммунный процесс, в основе которого лежит гиперчувствительность, опосредованная Т-клетками.
Сделать прогноз сложно. ГМЭ может быть острым, быстро прогрессирующим и смертельным заболеванием, несмотря на лечение, однако во многих случаях предполагаемого ГМЭ лечение дает хороший результат и животные остаются в стадии ремиссии на протяжении нескольких месяцев или лет. В большинстве опубликованных источников прогноз при ГМЭ указывается как неблагоприятный или безнадежный, однако на практике встречаются случаи успешного лечения. Так как диагноз ставится по результатам гистологического исследования, авторы опубликованных работ обычно опираются на случаи подтвержденного диагноза (т. е. посмертного).
Основой лечения остаются кортикостероиды (преимущественно преднизолон) в иммуносупрессивных дозах. Во многих случаях (по финансовым причинам и/или в связи с риском дальнейших диагностических исследований) лечение назначается эмпирически без дальнейшего подтверждения диагноза.
Начальная доза преднизолона 1–2 мг/кг каждые 12 ч. Мелким собакам ( 40 кг) соответствует дозе для собак весом 40 кг, в целом, я бы не рекомендовал давать более 40 мг раз в 12 ч длительное время. Ответ на кортикостероидную терапию может проявиться лишь через несколько дней.
Дозу преднизолона постепенно снижают на протяжении не менее 6 месяцев в зависимости от клинического ответа. В первый раз дозу снижают через 2–4 недели. После достижения ремиссии применяют поддерживающую дозу преднизолона (0,5–1 мг/кг через день или 2–3 раза в неделю) в течение 1–2 лет. Установить, «излечилось» ли животное, сложно. Если у собаки, получающей преднизолон в низкой дозе 2-3 раза в неделю, нет неврологических симптомов >6 месяцев, можно отменить лечение. Однако побочные явления кортикостероидов, особенно у крупных собак, могут стать источником значительных проблем в долговременной перспективе. Длительное применение кортикостероидов приводит к ятрогенному гиперадренокортицизму, сопровождающемуся значительным истощением мышечной массы и обызвествлением кожи. Кроме того, лечение предрасполагает к изъязвлению ЖКТ, панкреатиту, сахарному диабету, инфекциям (особенно мочевыводящих путей), травмам связок и сухожилий.
Мелкие собаки часто хорошо переносят высокие дозы, однако животным, у которых произошел рецидив неврологических симптомов на фоне кортикостероидной терапии, которым для облегчения неврологических симптомов требуются высокие дозы кортикостероидов (>1 мг/кг) на протяжении длительного времени, а также при значительных побочных явлениях следует рассмотреть возможность применения других иммуносупрессоров.
Крупным собакам рекомендуется своевременное назначение дополнительных препаратов, поскольку многие животные плохо переносят высокие дозы кортикостероидов. Всем собакам с выраженными неврологическими нарушениями, связанными с поражением спинного мозга, следует назначить дополнительную терапию, например цитарабином, на раннем этапе лечения. Добавление других иммуносупрессоров позволяет снизить дозу преднизолона, однако потребность в определенной дозе преднизолона остается у большинства животных.
Азатиоприн (имуран) – иммуносупрессор, подавляющий функцию Т-клеток. У здоровых собак он не проникает через гематоэнцефалический барьер. Хотя этот препарат может быть эффективен при менингите, поддающемся стероидной терапии, особенно у молодых собак крупных пород, по моему мнению, он бесполезен при ГМЭ. Тем не менее другие клиницисты рекомендуют имуран и описывают случаи успешного применения азатиоприна в сочетании с преднизолоном, что позволяло снизить дозу последнего. Этот препарат почти не вызывает побочных явлений, основной проблемой при высоких дозах является подавление активности костного мозга. Рекомендованная доза 0,5–1,0 мг/кг каждые 48 ч. В первые 5–7 дней можно давать его в дозе 2 мг/кг каждые 24 ч.
Цитозина арабинозид (цитарабин, ара-C) – препарат, применяющийся в качестве противоопухолевого средства для собак и людей, например для лечения лимфомы ЦНС. Механизм его действия неизвестен. Так как этот препарат проникает через гематоэнцефалический барьер и является иммуносупрессором, примерно 6 лет назад он был предложен в качестве возможного средства лечения ГМЭ. Большинство авторов рекомендует применять его в дозе 50 мг/м2 подкожно дважды в сутки в течение 2 дней подряд с повторением этого цикла каждые 3 недели. Эта доза ниже, чем обычная доза при химиотерапии новообразований. Число побочных явлений цитарабина невелико. Описано подавление активности костного мозга (обычно через 10–14 дней после начала лечения), однако обычно это не приводит к клиническим нарушениям. Рекомендуется периодически делать общий анализ крови, но необязательно при каждом цикле. После лечения возможны рвота, диарея и/или потеря аппетита. Цитарабин недорог (при покупке во флаконах по 10 мл) и подходит для амбулаторного лечения, однако при введении этого препарата и при контакте с мочой и фекалиями / их утилизации необходимо надевать защитные перчатки. Цитарабин применяется в сочетании с преднизолоном; если неврологический статус животного остается стабильным, я обычно постепенно уменьшаю дозу преднизолона через каждые 2 цикла цитарабина. Цитарабин можно применять неограниченно долго.
Лефлуномид (арава) – иммуносупрессор, применяющийся в медицине преимущественно для лечения ревматоидного артрита. Описано успешное применение для лечения собак, сначала в сочетании с кортикостероидами, а затем самостоятельно (при неконтролируемых побочных реакциях на кортикостероиды). Начальная доза – 2 мг/кг в сутки. В моей практике у животных наступал рецидив либо состояние не улучшалось. Этот препарат не вызывает каких-либо значительных побочных явлений и дается внутрь. Можно сочетать с преднизолоном.
Циклоспорин — также предлагался для лечения ГМЭ в связи с предполагаемой аутоиммунной Т-клеточной природой последнего. Циклоспорин – мощный иммуносупрессор, подавляющий Т-клеточные иммунные реакции. У здоровых животных проницаемость гематоэнцефалического барьера для циклоспорина низкая. Однако, поскольку ГМЭ протекает с поражением тканей вокруг сосудов и вероятным нарушением гематоэнцефалического барьера, предполагается, что концентрация циклоспорина в пораженных зонах ЦНС может быть выше. Мой опыт применения этого препарата ограничен, лечение двух собак с отсутствием ответа на терапию преднизолоном и цитарабином оказалось неэффективным.
Прокарбазин – противоопухолевое средство, растворимое в липидах и легко проникающее через гематоэнцефалический барьер; применяется преимущественно в медицине для лечения лимфомы. Рекомендуется доза 25–50 мг/м2 в сутки. Прокарбазин часто вызывает побочные явления, включая подавление активности костного мозга (30%), геморрагический гастроэнтерит (15%), тошноту, рвоту и нарушение функции печени. У меня нет опыта применения этого препарата, и его эффективность не доказана. Побочные явления и низкая доступность ограничивают возможности его применения.
Ломустин (CCNU) – противоопухолевый алкилирующий препарат класса нитрозомочевины, высокорастворимый в липидах и проникающий через гематоэнцефалический барьер. Дозы, применяющиеся для лечения ГМЭ, относительно произвольны, однако высокие дозы не рекомендуются. Лечение ломустином связано со значительным, в некоторых случаях угрожающим жизни, подавлением активности костного мозга, изъязвлением желудочно-кишечного тракта и гепатотоксичностью. Частота побочных явлений возрастает с увеличением дозы, однако такие явления иногда возникают и при начальной относительно низкой дозе. Значительным фактором риска при подавлении костного мозга является сепсис. Токсичность непредсказуема, и я не рекомендую применять этот препарат планово для первичного лечения.
Не следует вакцинировать больных животных, если это не является абсолютно необходимым. Вакцинация может привести к рецидиву клинических симптомов. Кроме того, рекомендуется нежирный рацион.
Ответ на терапию обычно оценивают по ослаблению или исчезновению клинических симптомов. Повторный анализ СМЖ обычно не рекомендуют, так как выраженность изменений (или их отсутствие) слабо коррелирует с тяжестью воспаления ЦНС.
По моему опыту, по меньшей мере 60% собак с предполагаемым ГМЭ или неинфекционным менингоэнцефалитом, поддающимся стероидной терапии, хорошо отвечает на монотерапию кортикостероидами, и в конечном итоге их можно постепенно отменить без последующих рецидивов. Тем не менее рецидив может произойти через несколько дней, недель, месяцев или лет после первого появления клинических признаков. Если неврологические симптомы сохраняются, несмотря на высокие дозы кортикостероидов и/или преднизолона, а при снижении дозы 1 года.
У нескольких мелких пород описаны другие типы идиопатического менингоэнцефалита, включая энцефалит мопсов, некротизирующий энцефалит йоркширских терьеров (некротизирующий лейкоэнцефалит), чихуахуа и мальтийских болонок (некротизирующий менингоэнцефалит).
Некротизирующий энцефалит встречается и у других карликовых пород.
В гистологических срезах обнаруживается обширное воспаление и преимущественный некроз коры больших полушарий. Часто для таких породных воспалительных заболеваний характерна картина некроза и образования полостей в паренхиме мозга, при этом поражение мозговых оболочек может присутствовать или отсутствовать, а изменения на МРТ-снимках близко соответствуют поражениям, обнаруженным после вскрытия. Прогноз во всех подобных случаях очень осторожный.
Лечение такое же, как при ГМЭ, хотя ответ на лечение часто бывает слабее.
