Преднизолон в ухо собаке

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) обладают далеко идущими фармакологическими эффектами, которые могут значительно варьироваться в зависимости от дозировки и незначительно в зависимости от типа назначенных ГК (см. Фармакологические эффекты глюкокортикоидов).

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов:

• Снижает выработку воспалительных медиаторов

• Ослабление лейкоцитарного фагоцитоза, хемотаксиса и выработки антигенов

• Выраженный катаболический эффект на метаболизм, мышечную массу и костный оборот

• Изменение почечной экскреции калия, кальция и натрия

• Индукция в сыворотку щелочной фосфатазы

Преднизон, Преднизолон и Метилпреднизолон

Преднизон представляет собой пролекарство Преднизолона. У кошек преднизолон, принятый внутрь, приводит к гораздо более высокой его концентрации в плазме крови, чем та же доза перорального преднизола. Это может быть следствие низкой биологической усвояемости преднизона у кошек или его вялотекущего преобразования в преднизолон. По этой причине, преднизолон является наиболее предпочтительным ГК для кошек. В то время как собаки могут одинаково преобразовывать и преднизон, и преднизолон. Метилпреднизолон является более эффективным, чем преднизолон при ингибировании in vitro пролиферации лимфоцитов у человека. Но эти данные не действительны для собак. В учебниках о животных сообщается, что метилпреднизолон, по сравнению с преднизолоном не имеет эффектов минералокортикоидов, но подтверждений этому нет. На самом деле, метилпреднизолон активирует минералкортикоиды, ответственные за почечные пути, по крайней мере, у грызунов.

Дозировка Преднизола, Преднизолона и Метилпреднизолона

Обычно используемые дозы ГК были экстраполированы из предыдущих исследований на людях и при поддержке клинического опыта на собаках и кошках (см. эмпирические рекомендации дозирования глюкокортикоидов). Для физиологической замены, рекомендуемая начальная доза составляет 0,2 мг/кг перорально раз в день. Время проявления не важно, по крайней мере, у кошек.

Дозы, превышающие норму примерно в 3 раза, рекомендованы при стрессе (например, госпитализации или хирургическом вмешательстве) у животных, которые имеют эндогенный дефицит ГК. Это подтверждается исследованиями секреции кортизола у собак при экспериментальных условиях стресса. Для антивоспалительных эффектов рекомендуются пероральные дозы от 0.5 до 1.0 мг/кг в сутки для собак и 1,0-2,0 мг/кг в сутки для кошек; для иммуносупрессии предлагается 2,0 мг/кг в сутки или 50 мг/м2 для собак или до 4,0 мг/кг в сутки для кошек.

Преднизолон является предпочтительным глюкокортикоидом для кошек.

Положительные и отрицательные эффекты

Глюкокортикоиды обычно вызывают дозозависимую полиурию и полидипсию, мышечную атрофию и алопецию у собак. Кошки более устойчивы ко многим побочным эффектам ГК, возможно из-за меньшего количества и низкого сродства ГК рецепторов в печени и коже. Приобретенный сахарный диабет является основным осложнением хронического лечения с ГК у кошек, и он требует тщательного клинического наблюдения за полидипсией, потерей веса или глюкозурией. Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон имеют эффекты минералокортикоидов, и дозы, от умеренных до высоких, следует избегать при гипертензии, сердечной недостаточности, асците, или гипокалиемии у пациентов. Кроме того, ацетат метилпреднизолона может приводить к острому расширению объема плазмы и даже к застойной сердечной недостаточности у кошек, хотя это можно скорее отнести к изменениям межклеточной жидкости, а не общему удержанию воды. ГК, как правило, вызывают в сыворотке крови активность щелочной фосфатазы (ЩФ) у собак, с подавлением аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти изменения не являются клинически действенными, если только не превышена активность АЛТ или ЩФ, или не присутствует гипербилирубинемия, что само по себе предполагает наличие заболевания.

ЩФ не является легко индуцируемой ГК у кошек; небольшое увеличение ЩФ по сравнению с исходными показателями были зарегистрированы при даче кошке ацетата метилпреднизолона, но значения не выходили за пределы диапазона. Любое увеличение в сыворотке крови ЩФ за пределы референсного диапазона клинически значимо у кошек, независимо от того, присутствуют ли в их лечении ГК.

Две недели лечения противовоспалительной дозировкой преднизолона подавляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН система). После одного месяца лечения, может потребоваться 2 недели для восстановления функций надпочечников. Из-за этого, пациент в идеале должен быть изолирован от хронических ГК не менее чем за 2-3 недели до плановой анестезии или хирургического вмешательства, если это возможно; однако, если возможны негативные последствия прекращения лечения, то следует рассматривать отдельно каждого пациента.

Дексаметазон примерно от 5 до 10 раз более мощный, чем преднизон, при длительности действия приблизительно от 32 до 48 часов. Дексаметазон не обладает минералкортикоидной активностью из-за замещенного метильного кольца и не содействует задерживанию соли и воды.

Показания и дозирование

Дексаметазон более предпочтительный ГК для пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, гипоальбуминемией, отеками или асцитом. На основе повышения потенции дексаметазона, его дозировки могут быть определены эмпирически путем вычисления основных доз преднизона и деления на 7 или 8, для получения эквивалентной дозы дексаметазона.

Дексаметазон также доступен в инъекционной форме, что является полезным для введения ГК в обход тяжелой мальабсорбции при лечении энтеропатии с потерей белка или лимфангиэктазии.

Положительные и отрицательные эффекты

Дексаметазон (0,55 мг/кг перорально в сутки) более диабетогенен для здоровых кошек, чем преднизолон с восьмикратной дозировкой (4,4 мг/кг перорально в день). Это говорит о том, что дексаметазон не менее чем в 8 раз действеннее преднизолона для кошек.

Дексаметазон не подходит для альтернативной одноразовой терапии из-за его длительного срока действия. При хронических сужающихся курсах, дексаметазон может быть заменен на преднизон или преднизолон при достижении более низких доз (например, эквивалентно 0,5 до 1,0 мг/кг перорально преднизолона в день) или на одноразовую альтернативную терапию.

Будесонид является пероральным ГК с высокой начальной дозировкой для людей. У собак, будесонид, с малой вероятностью, приведет к увеличению активности печеночных ферментов или вызовет стресс-лейкограмму.

Показания и Дозирование

Будесонид является альтернативой преднизона или преднизолона для лечения воспалительных заболеваний кишечника и, возможно, воспалительных заболеваний печени. Это доказывает его сконцентрированность на местных эффектах; это делает его привлекательной альтернативой при терапии воспалительных заболеваний кишечника, с эквивалентной эффективностью в сравнении с преднизолоном для собак.

Эффективность триамцинолона относительно преднизолона имеет широкий разброс, от 10:1 до 1:1; однако, в исследованиях на кошек с зудящими кожными заболеваний, триамцинолон при одной седьмой дозе метилпреднизолона (0,18 мг/кг/сут перорально) показал сопоставимую эффективность (1.41 мг/ кг/сут перорально), это предполагает, что триамцинолон может быть в 7 раз более мощным, чем метилпреднизолон для кошек. Данное исследование также показало меньшую частоту развития полидипсии у кошек, которые лечатся триамцинолоном по сравнению с метилпреднизолоном, хотя количество кошек в исследование было небольшим. Этот вывод согласуется с пониманием того, что триамцинолон, как и дексаметазон, имеет кольцо замещения и убирает минералкортикоидную активность.

Потенцию и эффективность перорального триамцинолона не сравнить с дексаметазоном или преднизолоном у собак. Триамцинолон чаще используется для длительного применения в форме инъекций (препарат «Vetalog», bi-vetmedica.com) у собак.

Инъекции Длительного Действия

Инъекции ГК длительного действия обеспечивают замедленное высвобождение путем медленного растворения ацетонида и ацетата препаратов. Эти ГК удобны для больных, которым трудно давать препараты внутрь, но при длительном использовании они могут привести к подавлению ГГН системы и функциональной недостаточности коры надпочечников при стрессовых ситуациях. Например, действие триамцинолона ацетонида («Vetalog», bi-vetmedica.com) длится недели, и одна инъекция может подавлять функцию надпочечников у собак до 4 недель.

Как пероральные ГК, эти инъекции ГК могут привести к изнурительным побочным эффектам, которые являются более сложными из-за длительной продолжительности действия.

Как триамцинолон ацетонид, так и метилпреднизолона ацетат (Депомедрол, henryschein.com) могут вызвать застойную сердечную недостаточность у чувствительных кошек. Это объясняется увеличением объема плазмы до 40% у кошек в течение первой недели после введения ГК. Это является вторичным по отношению к осмотическим сдвигам между клеточными и плазменными составляющими.

Эти пролонгированные ГК следует избегать в назначении пациентам с сердечной недостаточностью и должны быть использованы только с образованными клиентами и при проведении тщательного клинического мониторинга пациентов с сердечными шумами.

Бактериурия без клинических признаков развивается примерно у 20-40% собак при хроническом лечении с ГК; самки более подвержены, чем самцы. Бактериурию видно даже после одноразовой терапии, и мониторинг только осадка мочи является ненадежным, потому что половина положительных культур отсутствует при пиурии у собак, лечившихся с применением ГК. Однако, очевидно, что люди не поддерживают лечение бессимптомной бактериурии, даже у пациентов с иммунодефицитом. Поэтому, периодические посевы мочи, вероятно, не указываются в лечении у собак и кошек с ГК, если не выявлено признаков патологии мочевыводящей системы.

Источник

Режимы дозирования ГКС в ветеринарной нефрологии

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов, руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск. E-mail: [email protected]

В статье использованы фото автора.

Введение

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, вырабатываемые в коре надпочечников: кортизон и кортизол (гидрокортизон). Их синтетические аналоги — преднизолон и метилпреднизолон (реже дексаметазон) — широко используются в ветеринарной нефрологии для лечения заболеваний почек, развивающихся по аутоиммунному типу (большинство ОГН и некоторые ОТИН) или имеющих в своём патогенезе гипериммунные механизмы (большинство ХГН кошек, некоторые формы ХГН у собак). Кроме того, ГКС используются для лечения рецидивов ХГН у собак и кошек.

ГКС обладают выраженным противовоспалительным, иммуносупрессивным, десенсибилизирующим, противоаллергическим, антитоксическим и антипролиферативным действием. Преобладание того или иного эффекта ГКС зависит от дозы и пути введения препарата, а также от продолжительности терапии.

Дозы ГКС, как и режим их использования, подбираются индивидуально для каждого пациента в зависимости от интенсивности аутоиммунных процессов в почечной паренхиме и могут различаться при различных нефропатиях в сотни раз.

Основные положения

1. Дозы глюкокортикоидных средств (ГКС) при различных заболеваниях почек могут варьировать более чем в 200 раз.

2. В ветеринарной нефрологии в связи с необходимостью длительного приёма в том числе и относительно высоких доз ГКС обычно используются преднизолон и метилпреднизолон, сочетающие высокую эффективность и хорошую переносимость животными.

3. При острых гломерулонефритах (ОГН), а также при острых тубулоинтерстициальных нефритах (ОТИН) у собак и кошек, имеющих в своём этиопатогенезе выраженный аутоиммунный компонент, обычно назначают очень высокие или сверхвысокие (пульс-терапия) дозы ГКС в течение 1–5 суток.

4. ГКС могут включаться в комплексное лечение вирусных инфекций кошек, поскольку большинство из них осложняются иммунокомплексным поражением почек (быстропрогрессирующий, или злокачественный, гломерулонефрит с «полулуниями»).

5. Хронические гломерулонефриты (ХГН) у собак и кошек, развивающиеся с участием аутоиммунных механизмов, требуют длительной (недели — месяцы) терапии ГКС в низких или средних дозах (поддерживающая, интермиттирующая или альтернирующая терапия).

6. Хроническая почечная недостаточность (ХПН), стойкая гипертензия почечного генеза, амилоидоз и диабетическая нефропатия являются противопоказаниями к использованию любых доз ГКС.

Основные характеристики ГКС

Важнейшим стероидным гормоном, вырабатываемым корой надпочечников, является кортизол (гидрокортизон). Он синтезируется и секретируется под воздействием адренокортикотропного гормона (АКТГ), вырабатываемого эозинофильными клетками передней доли гипофиза. Выделение кортизона происходит не постоянно, а импульсами от 10 до 20 раз в сутки. Уровень секреции кортизола у собак максимален в утренние часы и снижается к полуночи. У кошек ритмы секреции этого глюкокортикоида индивидуальны.

Кортизол участвует в регуляции большого числа разнообразных обменных (биохимических) процессов и имеет ключевое значение в защитных реакциях организма при стрессе, инфекционных заболеваниях, хирургических вмешательствах и голоде (гипогликемии) и т. д.

В высоких дозах кортизол оказывает мощное противовоспалительное действие. Однако из-за выраженных гипертензивных свойств и способности задерживать жидкость и соли (а значит, и провоцировать патологическое перераспределение жидкости в организме, в частности гидроторакс и гидроперикард) как лекарственное средство кортизол для лечения заболеваний мочевыделительной системы не используется.

В настоящее время при лечении заболеваний, сопровождающихся выраженными аутоиммунными процессами, в ветеринарной нефрологии предпочтение отдаётся синтетическим производным кортизола — ГКС.

В зависимости от биологического периода полувыведения (Т1/2 из тканей) ГКС можно подразделить на три группы:

1) ГКС короткого действия (8–12 часов): гидрокортизон (кортизол);

2) ГКС средней продолжительности действия (18–36 часов): преднизолон, метилпреднизолон;

3) ГКС длительного действия (36–54 часов): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Вместе с тем Т1/2 из тканей не коррелирует с длительностью противовоспалительного эффекта ГКС. Поэтому ежедневный (одно-трёхкратный) приём ГКС при терапии острых нефропатий, протекающих с участием аутоиммунных механизмов, составляет не менее 5 суток. Лечение хронических нефропатий со сходным патогенезом также предполагает регулярную (ежедневную или через день) дачу ГКС, но уже в течение 2–3 месяцев и более.

Кроме того, ГКС различаются по выраженности глюкокортикоидных и минералокортикоидных свойств и по способности угнетать ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» (ГГН). Эти характеристики ГКС следует учитывать при их длительном назначении (например, при ХГН у кошек) для минимизации отсроченных побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются развитие лекарственного гипоадренокортицизма и застой жидкости в организме из-за выраженной минералокортикоидной активности (таблица 1).

Как для краткосрочной терапии в больших дозах (пульс-терапия), так и для длительной (в т. ч. альтернирующей) в средних и малых в ветеринарной нефрологии наиболее рационально использование ГКС средней продолжительности действия, таких как преднизолон и метилпреднизолон. Такой выбор связан прежде всего с тем, что именно у этих препаратов высокая терапевтическая эффективность сочетается с наименьшей частотой и выраженностью как краткосрочных (в первую очередь — поражение желудочно-кишечного тракта из-за ульцерогенного эффекта 1 ), так и отсроченных побочных эффектов (стойкая гипергликемия, вплоть до стероидного диабета, замедление процессов регенерации тканей и появление асептических некрозов, геморрагический панкреатит, замедление роста у котят и щенков, повышенная агрессивность (из-за психостимулирующего эффекта ГКС), а также остеопороз, возникающий в результате замедления всасывания кальция из кишечника и ускорение его элиминации почками 2 ). В редких случаях непереносимости преднизолона и метилпреднизолона возможно использование дексаметазона. Однако длительное назначение его недопустимо (несмотря на самое выраженное среди ГКС противовоспалительное (глюкокортикоидное) действие) из-за негативного влияния на лимфоидную ткань и способности значимо угнетать (в 10–15 раз сильнее, чем у метилпреднизолона или преднизолона) ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники».

Примечание

1 Ульцерогенный эффект объясняется тем, что ГКС уменьшают количество определённых простагландинов в слизистой желудочно-кишечного тракта, физиологическая роль которых состоит в стимуляции образования муцина (слизи) и снижении секреции соляной кислоты, гастрина и секретина.
2 Эти побочные эффекты появляются, как правило, только при длительной даче (более 5–6 месяцев) высоких доз преднизолона и метилпреднизолона.

При назначении ГКС также необходимо учитывать их эквивалентные дозы: противовоспалительный эффект 5 мг преднизолона соответствует 4 мг метилпреднизолона и 0,75 мг дексаметазона (таблица 1).

Таблица 1. Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах

Нефрологические показания к использованию ГКС в комплексной терапии вирусных инфекций кошек

Острые и подострые вирусные инфекции кошек в подавляющем числе случаев сопровождаются интенсивным поражением фильтрационного барьера ЦИКами*, что приводит к развитию аутоиммунного поражения гломерул. Как следствие, различные ГН (к несчастью, далеко не всегда диагностируемые) являются наиболее частым и значимым осложнением этой группы инфекционных заболеваний. Поэтому комплексное лечение вирусных инфекций у кошек при первой возможности должно включать в себя и терапию ГКС. Первоначальную дозу подбирают индивидуально, в зависимости от интенсивности вирусного процесса и иммунореактивности организма (а значит, и количества образовавшихся ЦИКов) и результатов анализов мочи. При этом ГКС используют в диапазоне от высоких до низких доз в течение 3–10 дней с последующим постепенным переходом к альтернирующей терапии или, реже, к полному её прекращению.

В связи с тем, что на сегодняшний день остаётся не до конца ясной роль в развитии ХГН вирусных АГ, содержащихся в вакцинах для кошек, может быть рассмотрен вопрос о возможности курсового использования ГКС как составной части противоэпизоотических мероприятий. У кошачьих, уже имеющих клинический (предварительный) или тем более морфологический (окончательный) диагноз ХГН, во время вакцинации и на период формирования иммунитета (и, соответственно, увеличения элиминации ЦИКов через первичную микрокапиллярную сеть почки (3–4 недели)) ГКС могут использоваться в минимальных дозах (альтернирующая терапия).

В этом случае также рационально сочетанное использование ГКС с иммуномодулирующими препаратами, например интерлейкином-2 (ронколейкин), который не только обладает выраженными иммуномодулирующими и иммунореставрационными свойствами, но и, являясь провоспалительным цитокином, способен опосредованно стимулировать активность противовоспалительных факторов почки, или так называемого почечного иммунитета**.

Противопоказанием к использованию ГКС в этих случаях является снижение СКФ у пациента ниже 40–50% от нормы (косвенно это проявляется выраженной протеинурией на фоне значимого снижения плотности мочи и/или нефритическим осадком мочи) и тем более накопление в крови уремических токсинов (СКФ при этом снижена, как правило, более чем на 75%).

* Циркулирующие иммунные комплексы (АГ+АТ+С3).

** До некоторой степени механизм действия IL-2 в этом случае можно сравнить с механизмом формирования иммунитета после вакцинации.

Фото 1. Кошка, ж., 5 месяцев. Корковый слой почки. Гистоморфологическая картина вирусиндуцированного острого (быстропрогрессирующего) ГН. Начальный этап образования «полулуний» сегментарного характера (1) под париетальным листком капсулы Боумена из-за некроза и разрыва капиллярных петель (2) и выхода белков (в т. ч. выхода фибрина) в мочевое пространство. Дистрофия и атрофия клеток нефротелия (3). Гематоксилин-эозин, ×1000.

Фармакокинетика и режимы дозирования ГКС при нефропатиях

ГКС имеют хорошую биодоступность при любом способе введения и высокую аффинность к белкам плазмы — альбумину и транскортину. Однако способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГКС и при гипоальбуминемии, что приводит к увеличению объёма распределения и повышению нефротоксичности.

Метаболизируются ГКС в основном в печени посредством гидроксилирования и конъюгации и, в незначительных количествах, в почках и других тканях. Выводятся из организма в основном в форме неактивных метаболитов с мочой.

Дозы ГКС, используемые в ветеринарной нефрологии, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Дозы ГКС, используемые для лечения нефропатий у собак и кошек

ГКС и дозы	Глюкокорти- коидная активность	Минералокорти- коидная активность	Способность угнетать ось ГГН
Гидрокортизон (20 мг)	0,8	1	1
Преднизолон (5 мг)	4	0,8	4
Триамцинолон (4 мг)	5	0,5	5
Метилпреднизолон (4 мг)	5	0,5	5
Дексаметазон (0,75 мг)	30	0	40–50
Бетаметазон (0,6 мг)